香港SARS疫潮过后，人们终于从阴霾中走出来。脑外科医生程至美突然得知前女友的死讯，情绪崩溃，极度自责抑郁。法医岑雅晴伴其左右，鼓励他重新建立信心。急症室医生黎国柱结束了与女友的恋情，却卷入与骨科医生叶淘及见习医生曾淑淇的三角恋中。不幸感染SARS的心脏科医生林敏智留下后遗症，为保全名声而隐瞒病情，却令病情日益恶化。妇产科医生万安生与急症科医生向众仁正计划共同生活，然而却因护士戴玉莹的介入而面临一场情感考验。
在《Project》中，基冈-迈克尔·基和乔丹·皮尔在现场演播室观众面前讨论穿插在拍摄的短片和小品中的话题。
上海少年杨一杉，为了追求独立生活，满怀热情远赴东北求学，与东北女孩赵多多不打不相识。与此同时把一杉从小带大的姑妈不放心侄子来陪读，多爸赵解放成了她的房东。多多一心想撮合两个长辈，于是带领一杉站在同一“战线”。在众人推动下，姑妈孤独了多年的心被善良真诚的赵解放融化着，而两个年轻人也从互相看不顺眼，到对彼此动心，成了一对欢喜冤家。
民国初年，军阀混战时期，船工子弟陈二娃在机缘巧合下，在重庆较场坝开了一家火锅馆。躲债的富家小姐李若兰、为清剿山匪而潜心卧底的魏天南和一心想讨老婆的大龄青年曾宝玉先后成为馆子的伙计。火锅馆刚开张，各种意想不到的事便接踵而来，先是遭遇同行的恶意竞争，几经周折后走上正轨，却又被山匪觊觎。在陈二娃和同行们的努力下，众人不仅协助城防大队、联合袍哥剿灭了山匪，还让深陷赌局的赌徒重获新生、令不孝的逆子迷途知返、帮助侦探捉拿通缉犯、阻止贫苦女子被卖入青楼、带领水八块小贩们抱团生存。在火锅生意逐渐红火的过程中，陈二娃获得了事业与爱情的双丰收，也让渝商艰苦奋斗的精神得以发扬和传承。
虽和五阿哥永琪（古巨基 饰）最终结为连理，但是小燕子（黄奕 饰）丝毫不改调皮顽劣的本性，伙同永琪、尔康（周杰 饰）、紫薇（马伊俐 饰）又惹出不少乱子，更时不时假传圣旨安排晴儿（王艳 饰）和萧剑（黄晓明 饰）见面。在此过程中，小燕子渐渐弄清了自己的身世，由此对永琪和一向亲近的皇阿玛产生了矛盾复杂的情怀。皇太后担心永琪的子嗣问题，遂将美女知画（秦岚 饰）送到永琪身边，也使得小燕子和永琪之间产生更大的裂痕。不久，边疆发生战乱，尔康随军南下，他和紫薇也面临着生离死别的考验……
苏修文（严志平 饰）是祥瑞斋珠宝行的大掌柜，因报答恩重如山的老东家入赘吴家，发妻裘曼卿（周月芳 饰）闻讯愤然投河，抛下母亲和年幼的女儿苏香萦（甘婷婷 饰）。数年后，香萦被苏修文接入吴家。东家独女吴婉宜（余娅 饰）己嫁给苏修文，其女儿吴如霜（李彩桦 饰）和二掌柜周鼎元（万思维 饰）定了亲，但已长大成人的香萦对周一见钟情，如霜拿出定情信物相思扣，指责香萦第三者插足。此时一个疯婆子的出现带来了出人意料的变故，她暗示周鼎元与香萦是前世命中姻缘，谁都想不到她竟是当年投河未死的裘曼卿。得知真相的如霜质问母亲，为何为了祥瑞斋破坏苏修文的家庭，甚至逼疯他的妻子，吴婉宜听罢有苦难言......
“714枪案”唯一幸存者西关支队副支队长秦驰，遭遇重创后不断与失忆抗争，破解疑案的同时寻找“714枪案”真相的故事。剧中，心思缜密、言语不多的行动派秦驰这一角色不仅要与警局同事解开错综复杂的案件背后之“谜”，同时他自身更有着重重谜题亟待解开，硬汉色彩与悬疑烧脑风兼具。
